Acre commande la route de Damas et le littoral syrien. Elle est tenue par Ahmed Djezzar, gouverneur ottoman réputé pour sa cruauté, et surtout appuyée par la mer : le commodore britannique Sidney Smith y mouille avec deux vaisseaux et intercepte, dès le début du siège, les navires qui transportaient l'artillerie lourde française le long de la côte.
C'est la clé de l'échec. Privée de ses pièces de siège, l'armée doit ouvrir la brèche avec des canons de campagne trop faibles, tandis que la place reçoit par mer vivres, munitions et renforts. La défense est en outre organisée par Antoine Le Picard de Phélippeaux, officier émigré et ancien condisciple de Bonaparte à Brienne et à l'École militaire — l'un des rares hommes qui l'aient jamais battu.
Huit assauts se succèdent entre le 28 mars et le 10 mai. Les grenadiers atteignent plusieurs fois la brèche et sont rejetés ; Caffarelli et Bon y meurent, Lannes est blessé. La peste circule dans les tranchées. Le 21 mai, le siège est levé et l'armée entame vers l'Égypte une retraite terrible, sous la chaleur, avec ses malades.
Il en gardera un regret formulé plusieurs fois : cette bicoque a changé le destin du monde. Le raisonnement suppose qu'Acre prise, la Syrie soulevée, l'Inde serait devenue atteignable. Ce qui est certain est plus modeste : c'est le premier échec militaire d'un commandant de vingt-neuf ans, et il choisit trois mois plus tard de rentrer en France, où l'attend le 18 Brumaire.
